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4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Formulazioni orali di Retrovir sono indicate nella terapia di combinazione antiretrovirale per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negli adulti e nei bambini. Retrovir chemioprofilassi è indicato per l'uso in donne in gravidanza sieropositive (oltre le 14 settimane di gestazione) per la prevenzione della trasmissione del virus HIV materno-fetale e per la profilassi primaria dell'infezione da HIV nei neonati. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Retrovir deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV. Una soluzione orale di Retrovir è inoltre disponibile. Dosaggio negli adulti e adolecents che pesano almeno 30 kg: La dose raccomandata di Retrovir in combinazione con altri agenti antiretrovirali è di 250 o 300 mg due volte al giorno. Dosaggio nei bambini: I bambini di peso superiore a 21 kg e inferiore a 30 kg: la dose raccomandata di Retrovir è due 100 mg capsule due volte al giorno in combinazione con altri agenti antiretrovirali. Bambini di peso di almeno 14 kg e inferiore o pari a 21 kg: la dose raccomandata di Retrovir è una capsula di 100 mg da assumere al mattino e due 100 mg capsule prese in serata. Bambini di peso di almeno 8 kg e inferiore a 14 kg: la dose raccomandata di zidovudone è di una capsula di 100 mg due volte al giorno. I dati a disposizione sono insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni di dosaggio per i bambini che pesano meno di 4 kg (Vedi sotto la trasmissione fetale - maternal e paragrafo 5.2). soluzione orale è disponibile per il dosaggio di bambini con meno di 8 kg e per quei bambini sopra 8kg in grado di deglutire le capsule (vedi Orale SPC Solution) Dosaggio nella prevenzione della trasmissione materno-fetale: Le donne in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) devono essere somministrati 500 mg / die per via orale (100 mg cinque volte al giorno) fino all'inizio del travaglio. Durante il travaglio e consegna Retrovir deve essere somministrato per via endovenosa a 2 mg / kg di peso corporeo per più di un'ora seguita da una infusione endovenosa continua a 1 mg / kg / h fino a quando il clampaggio del cordone ombelicale. I neonati devono essere somministrati 2 mg / kg di peso corporeo per via orale ogni 6 ore a partire entro 12 ore dopo la nascita e continuando fino a 6 settimane di vita (ad esempio a 3 kg neonato richiederebbe una dose 0,6 ml di soluzione orale ogni 6 ore). I neonati non sono in grado di ricevere somministrazione orale deve essere somministrato Retrovir per via endovenosa a 1,5 mg / kg di peso corporeo infusione di 30 minuti ogni 6 ore. In caso di cesareo programmato, l'infusione deve essere iniziata 4 ore prima dell'operazione. Nel caso di un falso travaglio, l'infusione Retrovir deve essere arrestato e riavviato somministrazione orale. Aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: la sostituzione di zidovudina deve essere considerata in pazienti il cui livello o una diminuzione della conta dei neutrofili di emoglobina a livelli clinicamente significativi. Altre potenziali cause di anemia o neutropenia dovrebbero essere esclusi. riduzione della dose o l'interruzione Retrovir dovrebbero essere considerati in assenza di trattamenti alternativi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Dosaggio negli anziani: Zidovudina farmacocinetica non è stata studiata nei pazienti con più di 65 anni di età e non sono disponibili dati specifici. Tuttavia, dal momento che è consigliata speciale attenzione in questo gruppo di età a causa di modifiche associate all'età, come la diminuzione della funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici, è consigliato un adeguato monitoraggio dei pazienti prima e durante l'uso di Retrovir. Dosaggio nell'insufficienza renale: La dose raccomandata per i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina & lt; 10 ml / min) e nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale mantenuto in emodialisi o dialisi peritoneale è di 100 mg ogni 6 a 8 ore (300-400 mg al giorno). I parametri ematologici e la risposta clinica possono influenzare la necessità di un aggiustamento del dosaggio successivo (vedere paragrafo 5.2). Dosaggio nell'insufficienza epatica: i dati nei pazienti con cirrosi suggeriscono che l'accumulo di zidovudina può verificarsi in pazienti con insufficienza epatica a causa della ridotta glucuronidazione. possono essere necessarie riduzioni del dosaggio, ma, a causa della grande variabilità delle esposizioni zidovudina nei pazienti con moderata a grave malattia del fegato, precise raccomandazioni non possono essere fatte. Se il monitoraggio dei livelli di zidovudina plasma non è fattibile, i medici dovranno valutare segni di intolleranza, come ad esempio lo sviluppo di reazioni avverse ematologiche (anemia, leucopenia, neutropenia) e ridurre la dose e / o aumentare l'intervallo tra le dosi a seconda dei casi ( vedere paragrafo 4.4). Formulazioni orali di Retrovir sono controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota alla zidovudina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Formulazioni orali di Retrovir non deve essere somministrato a pazienti con marcata neutropenia (meno di 0,75 x 10 9 / litro) o livelli anormalmente bassi di emoglobina (inferiore a 7,5 g / dl o 4,65 mmol / litro). Retrovir è controindicato nei neonati con iperbilirubinemia che richiede un trattamento diverso da fototerapia, o con un aumento dei livelli di transaminasi di oltre cinque volte il limite superiore della norma. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso Mentre la soppressione virale efficace con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre in modo sostanziale il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Precauzioni per prevenire la trasmissione dovrebbero essere prese in accordo con le linee guida nazionali. Retrovir non è una cura per l'infezione da HIV o l'AIDS. I pazienti trattati con Retrovir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell'infezione da HIV. L'uso concomitante di rifampicina o stavudina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni avverse ematologiche. L'anemia (di solito non si osserva prima di sei settimane di terapia con Retrovir, ma di tanto in tanto si verificano in precedenza), neutropenia (di solito non osservata prima della terapia di quattro settimane, ma a volte si verificano in precedenza) e leucopenia (di solito secondaria alla neutropenia) ci si può aspettare che si verifichi in pazienti trattati con Retrovir; Questi insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200-1500 mg / die) e nei pazienti con scarsa riserva midollare prima del trattamento, in particolare con malattia da HIV avanzata (vedere paragrafo 4.8). i parametri ematologici devono essere attentamente monitorati. Per i pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata si raccomanda generalmente che gli esami del sangue vengono effettuate almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia e successivamente almeno ogni mese. A seconda delle condizioni generali del paziente, esami del sangue possono essere eseguiti meno spesso, ad esempio ogni 1 a 3 mesi. Se il livello di emoglobina scende a tra 7,5 g / dl (4,65 mmol / l) e 9 g / dl (5,59 mmol / l) o la conta dei neutrofili scende a tra 0,75 x 10 9 / l e 1,0 x 10 9 / l, la dosaggio giornaliero può essere ridotto fino a quando vi sia evidenza di recupero osseo; In alternativa, il recupero può essere migliorata con brevi (2-4 settimane) interruzione della terapia con Retrovir. Il recupero midollare di solito si osserva entro 2 settimane dopo di che la terapia con Retrovir ad un dosaggio ridotto può essere ripreso. In pazienti con anemia significativa, le modifiche posologiche non eliminano necessariamente il ricorso a trasfusioni (vedere paragrafo 4.3). Acidosi lattica . acidosi lattica di solito associata con steatosi epatica epatomegalia e stato segnalato con l'uso della zidovudina. I primi sintomi (iperlattatemia sintomatica) includono sintomi benigni digestivi (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (rapida e / respirazione profonda o) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L'acidosi lattica presenta un'alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L'acidosi lattica generalmente si manifesta dopo pochi o diversi mesi di trattamento. Il trattamento con zidovudina deve essere interrotto in caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica / lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi. Si deve usare cautela nel somministrare zidovudina a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per le malattie del fegato e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con co-infezione da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere particolarmente a rischio. I pazienti ad alto rischio devono essere seguiti attentamente. Tossicità mitocondriale. analoghi nucleosidici e nucleotidici sono state dimostrate in vitro ed in vivo per causare un grado variabile di danno mitocondriale. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti in utero e / o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici. I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia), disordini metabolici (iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Alcuni disturbi neurologici ad insorgenza tardiva sono stati segnalati (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Se i disturbi neurologici sono transitori o permanenti è attualmente sconosciuto. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche bambini HIV-negativi, dovrebbe avere un follow-up clinico e di laboratorio e dovrebbe essere pienamente indagato per possibile disfunzione mitocondriale in caso di segni o sintomi rilevanti. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV. Lipoatrofia: Il trattamento con zidovudina è stato associato con la perdita di grasso sottocutaneo, che è stato collegato alla tossicità mitocondriale. L'incidenza e la gravità della lipoatrofia sono legati alla esposizione cumulativa. Questa perdita di grasso, che è più evidente in faccia, arti e glutei, potrebbe non essere reversibile quando si passa ad un regime di libero zidovudina. I pazienti dovrebbero essere valutati regolarmente per i segni di lipoatrofia durante la terapia con zidovudina e prodotti contenenti zidovudina (Combivir e Trizivir). La terapia deve essere passato a un regime alternativo se c'è il sospetto di sviluppo di lipoatrofia. parametri di peso e metabolici: Un aumento del peso e dei livelli di lipidi nel sangue e glucosio possono verificarsi durante la terapia antiretrovirale. Tali cambiamenti possono in parte essere collegati a controllo delle malattie e stile di vita. Per lipidi, vi è in alcuni casi prova di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso vi sono forti evidenze relative questo particolare trattamento. Per il monitoraggio dei lipidi nel sangue e glucosio riferimento è fatto alle linee guida stabilite trattamento dell'HIV. disordini del metabolismo lipidico devono essere gestiti in modo clinicamente appropriato. Malattia del fegato . clearance della zidovudina nei pazienti con insufficienza epatica lieve senza cirrosi [Child-Pugh di 5-6] è simile a quella osservata nei soggetti sani, pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose zidovudina. Nei pazienti con moderata a grave malattia del fegato [punteggi Child-Pugh di 7-15], specifiche raccomandazioni sul dosaggio non possono essere fatte a causa della grande variabilità dell'esposizione zidovudina osservato, quindi, l'uso zidovudina in questo gruppo di pazienti non è raccomandato. I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con terapia antiretrovirale di combinazione sono ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, fare riferimento anche alle relative informazioni di tali medicinali. I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, compresa l'epatite cronica attiva, hanno una maggiore frequenza di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Se non vi è evidenza di peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, l'interruzione o la sospensione del trattamento deve essere considerata (vedere paragrafo 4.2). Sindrome da riattivazione immunitaria. Nei pazienti con deficienza immunitaria grave infezione da HIV al momento della istituzione della terapia antiretrovirale combinata (CART), una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali possono sorgere e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e / o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e qualora fosse ritenuto necessario il trattamento. sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves ') che si verifichi in un quadro di riattivazione immunitaria; Tuttavia, il tempo segnalato per esordio è più variabile e può verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento. I pazienti devono essere avvertiti circa l'uso concomitante di farmaci auto-prescritti (vedere paragrafo 4.5). Uso in pazienti anziani e in pazienti con Insufficienza renale o epatica. vedere paragrafo 4.2. Osteonecrosi: Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto nei pazienti con malattia da HIV avanzata e / o esposizione a lungo termine a combinazione La terapia antiretrovirale (CART). I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento. I pazienti co-infettati con virus dell'epatite C. L'uso concomitante di ribavirina con zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di zidovudina con rifampicina riduce l'AUC (area sotto la curva della concentrazione plasmatica) della zidovudina del 48% ± 34%. Ciò può comportare una perdita parziale o totale perdita di efficacia della zidovudina. L'uso concomitante di rifampicina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). La zidovudina in combinazione con stavudina è antagonista in vitro. L'uso concomitante di stavudina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Probenecid aumenta l'AUC della zidovudina del 106% (da 100 a 170%). I pazienti trattati con entrambi i farmaci devono essere attentamente monitorati per la tossicità ematologica. Un lieve aumento della Cmax (28%) è stato osservato per la zidovudina quando somministrata in associazione alla lamivudina, l'esposizione tuttavia complessiva (AUC) non è stata significativamente alterata. La zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica della lamivudina. i livelli ematici di fenitoina sono stati segnalati bassi in alcuni pazienti trattati con Retrovir, mentre in un paziente è stato osservato un livello elevato. Queste osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono entrambi i farmaci. Atovaquone. zidovudina non sembra influenzare la farmacocinetica di atovaquone. Tuttavia, i dati farmacocinetici hanno dimostrato che atovaquone sembra diminuire il tasso di metabolismo della zidovudina al suo metabolita glucuronide (fisso AUC stato di zidovudina è stata aumentata del 33% e la concentrazione plasmatica di picco del glucuronide era diminuito del 19%). A dosaggi di zidovudina di 500 o 600 mg / die sembra improbabile che tre settimane, corso concomitante di atovaquone per il trattamento della PCP acuta, possa risultare in una aumentata incidenza di reazioni avverse attribuibili a concentrazioni plasmatiche di zidovudina. La cura supplementare dovrebbe essere presa nei pazienti sottoposti a terapia di monitoraggio atovaquone prolungata. L'acido valproico, il fluconazolo o il metadone, quando è stato dimostrato co-somministrato con zidovudina per aumentare l'AUC con una corrispondente diminuzione della sua clearance. Poiché sono disponibili solo dati limitati il significato clinico di questi risultati non è chiara, ma se la zidovudina viene usata in concomitanza sia con l'acido valproico, il fluconazolo o il metadone, i pazienti devono essere attentamente monitorati per potenziale tossicità della zidovudina. Un peggioramento dell'anemia dovuta a ribavirina è stata riportata quando zidovudina è parte del regime di trattamento dell'HIV, sebbene l'esatto meccanismo ancora da chiarire. L'uso concomitante di ribavirina con zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Occorre prendere in considerazione di sostituire la zidovudina in un regime di combinazione ART se questo è già stabilito. Ciò sarebbe particolarmente importante nei pazienti con una storia conosciuta di anemia indotta da zidovudina. Il trattamento concomitante, la terapia particolarmente acuta, con farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad es. pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse ai zidovudina. Se la terapia concomitante con uno qualsiasi di questi farmaci è necessario, ulteriore cautela andrà posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se necessario, il dosaggio di uno o più farmaci deve essere ridotto. Dati limitati provenienti da studi clinici non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse alla zidovudina con cotrimossazolo, pentamidina aerosol, pirimetamina e aciclovir alle dosi usate in profilassi. compresse Claritromicina riducono l'assorbimento di zidovudina. Ciò può essere evitato separando la somministrazione di zidovudina e claritromicina di almeno due ore. 4.6 Gravidanza e allattamento L'uso di Retrovir nelle donne in gravidanza oltre 14 settimane di gestazione, con successivo trattamento dei loro neonati, ha dimostrato di ridurre significativamente il tasso di trasmissione materno-fetale del virus HIV in base a culture virali nei neonati. I risultati dello studio cardine controllato con placebo Stati Uniti hanno indicato che Retrovir riduce la trasmissione materno-fetale di circa il 70%. In questo studio, le donne in gravidanza avevano una conta di cellule CD4 di 200-1.818 / mm3 (mediana di gruppo trattato 560 / mm 3) e ha iniziato la terapia di trattamento tra le settimane 14 e 34 di gestazione e non ha avuto indicazioni cliniche per la terapia Retrovir; loro neonati hanno ricevuto Retrovir fino a 6 settimane di vita. La decisione di ridurre il rischio di trasmissione materna dell'HIV dovrebbe essere basata sulla bilancia dei potenziali benefici e rischi potenziali. Le donne in gravidanza in considerazione l'uso di Retrovir durante la gravidanza per la prevenzione della trasmissione dell'HIV ai loro bambini devono essere informati che la trasmissione può ancora verificarsi in alcuni casi, nonostante la terapia. L'efficacia della zidovudina per ridurre la trasmissione materno-fetale nelle donne con pregresso prolungato trattamento con zidovudina o altri agenti antiretrovirali o donne infettati con ceppi di HIV con ridotta sensibilità a zidovudina è sconosciuto. Non è noto se vi siano conseguenze a lungo termine di in utero e l'esposizione infantile a Retrovir. Sulla base dei risultati di cancerogenesi / mutagenicità degli animali un rischio cancerogeno per l'uomo non possa essere esclusa (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza di questi risultati per i neonati sia infetti e non infetti esposti a Retrovir è sconosciuta. Tuttavia, le donne incinte considerare l'uso di Retrovir durante la gravidanza devono essere messi a conoscenza di questi risultati. Una grande quantità di dati su donne in stato di gravidanza (più di 3000 esiti esposti) indicano assenza di malformazioni né feto / neonatale toxitcity. Retrovir può essere utilizzato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Retrovir deve essere utilizzato prima della 14 ° settimana di gestazione solo quando il potenziale beneficio per la madre e per il feto superiori ai rischi. Studi condotti su ratti e conigli gravidi dato zidovudina per via orale a livelli di dosaggio fino a 450 e 500 mg / kg / die, rispettivamente, durante il principale periodo di organogenesi hanno rivelato alcuna evidenza di teratogenicità. C'era, tuttavia, un aumento statisticamente significativo riassorbimento fetale nei ratti trattati con 150 a 450 mg / kg / die e nei conigli trattate con 500 mg / kg / giorno. Uno studio separato, riportato successivamente scoperto che i ratti trattati con una dose di 3000 mg / kg / giorno, che è molto vicino alla dose letale mediana orale (3683 mg / kg), causato grave tossicità materna e un aumento nell'incidenza di malformazioni fetali . Nessuna evidenza di teratogenicità è stato osservato in questo studio ai dosaggi più bassi studiati (600 mg / kg / die o meno). Zidovudina non ha compromesso fertilità maschile o femminile nei ratti trattati con dosi orali fino a 450 mg / kg / die. Non ci sono dati sugli effetti di Retrovir sulla fertilità femminile umano. Negli uomini, Retrovir non ha mostrato di influenzare lo sperma conta, la morfologia e la motilità. Dopo la somministrazione di una singola dose di 200 mg di zidovudina a donne con infezione da HIV, la concentrazione media della zidovudina era simile nel latte materno e nel siero. Si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell'HIV. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non ci sono stati studi per indagare l'effetto del Retrovir sulle prestazioni di guida o la capacità di usare macchinari. Inoltre, un effetto dannoso su tali attività non possono essere previsti sulla farmacologia del farmaco. Tuttavia, lo stato clinico del paziente ed il profilo delle reazioni avverse di Retrovir, devono essere tenuti in considerazione quando si considera la capacità del paziente di guidare o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Il profilo delle reazioni avverse appare simile per adulti e bambini. Le reazioni avverse più gravi includono anemia (che può richiedere trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Questi insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200-1500 mg / die) e nei pazienti con malattia da HIV avanzata (specialmente in caso di scarsa riserva midollare prima del trattamento), e in particolare in pazienti con conta delle cellule CD4 inferiore a 100 / mm3 . riduzione della posologia o la sospensione della terapia può rendersi necessaria (vedere paragrafo 4.4). L'incidenza della neutropenia é altresì aumentata nei pazienti in cui la conta dei neutrofili, i livelli di emoglobina e il siero di vitamina B 12 livelli erano bassi all'inizio della terapia con Retrovir. I seguenti eventi sono stati riportati in pazienti trattati con Retrovir. Gli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlate al trattamento (reazioni avverse al farmaco, ADR) sono elencati di seguito in base al sistema del corpo, organi e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1 / 10), comune (≥1 / 100 a & lt; 1/10), comuni (≥1 / 1.000 a & lt; 1/100), raro (≥1 / 10.000 a & lt; 1 / 1.000) e molto raro (& lt; 1 / 10.000). Patologie del sistema emolinfopoietico Comune . L'anemia, neutropenia e leucopenia Raro . Pancitopenia con ipoplasia midollare, trombocitopenia Raro . Aplasia eritroide pura Molto rara . anemia aplastica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro . L'acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressia Raro . Ansia e depressione Patologie del sistema nervoso Molto comune . Mal di testa Raro . Convulsioni, perdita di concentrazione mentale, insonnia, parestesie, sonnolenza Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune . Nausea Comune . Vomito, diarrea e dolore addominale Raro . Pancreatite. Oral pigmentazione della mucosa, disturbi del gusto e dispepsia. Comune . livelli ematici elevati di enzimi epatici e della bilirubina Raro . disturbi epatici come grave epatomegalia con steatosi Cute e del tessuto sottocutaneo Raro . Rash e prurito Raro . Orticaria, unghie e pelle pigmentazione, e sudorazione Muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Patologie renali e urinarie Raro . Frequenza urinaria sistema riproduttivo e della mammella Patologie sistemiche e disturbi alla sede di somministrazione Raro . Astenia, febbre e dolore generalizzato Raro . Dolore toracico e sindrome simil-influenzale, brividi I dati disponibili da entrambi gli studi controllati con placebo e in aperto indicano che l'incidenza di nausea e altre reazioni avverse cliniche frequentemente riportati diminuisce costantemente nel tempo durante le prime settimane di terapia con Retrovir. Le reazioni avverse con Retrovir per la prevenzione della trasmissione materno-fetale: In uno studio controllato con placebo, le reazioni avverse cliniche generali e delle anomalie di laboratorio sono stati simili per le donne nel Retrovir e placebo. Tuttavia, c'è stata una tendenza per l'anemia lieve e moderata di essere visto più comunemente prima della consegna nelle donne trattate con zidovudina. Nello stesso studio, le concentrazioni di emoglobina dei neonati esposti a Retrovir per questa indicazione sono stati leggermente inferiori rispetto ai neonati del gruppo placebo, ma la trasfusione non era necessario. L'anemia si risolveva entro 6 settimane dopo il completamento della terapia con Retrovir. Altre reazioni avverse cliniche e delle anomalie di laboratorio sono risultati simili nel Retrovir e placebo. Non è noto se vi siano conseguenze a lungo termine di in utero e l'esposizione infantile a Retrovir. Casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica, sono stati riportati con l'uso di zidovudina (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con zidovudina è stato associato con la perdita di grasso sottocutaneo, che è più evidente in faccia, arti e glutei. I pazienti trattati con Retrovir deve essere frequentemente esaminati e interrogati per i segni di lipoatrofia. Quando viene trovato tale sviluppo, il trattamento con Retrovir non si deve continuare (vedere paragrafo 4.4). Il peso e livelli di lipidi nel sangue e glucosio può aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4) Nei pazienti con deficienza immunitaria grave infezione da HIV al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali possono sorgere (vedere paragrafo 4.4). sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o esposizione a lungo termine a terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme a: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Sintomi e segni: Non ci sono sintomi e segni specifici sono stati identificati in seguito a sovradosaggio acuto con zidovudina si escludono quelli indicati come effetti indesiderati quali, stanchezza, mal di testa, vomito e occasionalmente anomalie ematologiche. A seguito di un rapporto in cui un paziente aveva assunto una quantità non specificata di zidovudina con livelli ematici compatibili con un sovradosaggio di superiore a 17 g non ci fosse a breve termine conseguenze cliniche, biochimiche o ematologiche identificato. I pazienti devono essere strettamente monitorati per segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e ricevere la necessaria terapia di sostegno. L'emodialisi e la dialisi peritoneale sembrano avere un effetto limitato sulla eliminazione della zidovudina ma incrementano l'eliminazione del metabolita glucuronide. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: analogo nucleosidico. codice ATC: J05A F01 Zidovudina è un agente antivirale molto attivo in vitro contro i retrovirus compreso il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Zidovudina è fosforilata in entrambe le cellule infetti e non infetti alla monofosfato (MP) derivato da cellule timidina chinasi. fosforilazione successiva della zidovudina-MP per il difosfato (DP), e poi il trifosfato (TP) derivato è catalizzata rispettivamente da cellulare chinasi timidilato e chinasi non specifici. Zidovudina-TP agisce come inibitore e substrato per la trascrittasi inversa virale. La formazione di ulteriore DNA provirale è bloccata per incorporazione della zidovudina-MP nella catena e successiva interruzione della catena. Concorso per zidovudina-TP per la trascrittasi inversa dell'HIV è circa 100 volte maggiore rispetto a alfa DNA polimerasi cellulare. Le relazioni tra vitro sensibilità dell'HIV alla zidovudina e la risposta clinica alla terapia rimangono sotto inchiesta. Nel test di sensibilità in vitro non sono stati standardizzati ei risultati possono quindi variare in base a fattori metodologici. Riduzione della sensibilità in vitro alla zidovudina è stata riportata per l'HIV isolati da pazienti che hanno ricevuto corsi prolungati di terapia con Retrovir. Le informazioni disponibili indicano che per la malattia HIV in fase precoce, la frequenza e il grado di riduzione della sensibilità in vitro è notevolmente inferiore per la malattia avanzata. La riduzione di sensibilità con la comparsa di ceppi resistenti zidovudina limita l'utilità della monoterapia con zidovudina clinicamente. In studi clinici, dati end-point clinici indicano che la zidovudina, in particolare in combinazione con lamivudina, e anche alla didanosina o zalcitabina in una significativa riduzione del rischio di progressione della malattia e mortalità. L'uso di un inibitore della proteasi in una combinazione di zidovudina e lamivudina, ha dimostrato di conferire ulteriore beneficio nel ritardare la progressione della malattia, e migliorare la sopravvivenza rispetto alla duplice terapia da sola. L'efficacia antivirale in vitro di combinazioni di agenti antiretrovirali sono in fase di studio. Clinica e in vitro della zidovudina in combinazione con lamivudina indicano che gli isolati di virus resistenti alla zidovudina possono diventare sensibili alla zidovudina quando acquisiscono contemporaneamente la resistenza alla lamivudina. Inoltre vi è evidenza clinica che la zidovudina più lamivudina ritarda la comparsa di resistenza alla zidovudina nei pazienti naive anti-retrovirali. Nessun effetto antagonista in vitro sono stati osservati con zidovudina e altri antiretrovirali (agenti testati: abacavir, didanosina, lamivudina e interferone-alfa). Resistenza agli analoghi della timidina (di cui zidovudina è uno) è ben caratterizzata ed è conferito da un accumulo graduale di un massimo di sei specifiche mutazioni nella trascrittasi inversa di HIV ai codoni 41, 67, 70, 210, 215 e 219. I virus acquisire resistenza fenotipica per timidina analoghi attraverso la combinazione di mutazioni ai codoni 41 e 215 o dall'accumulo di almeno quattro dei sei mutazioni. Queste mutazioni degli analoghi della timidina non provocano alto livello di resistenza crociata ad uno qualsiasi degli altri analoghi nucleosidici permettendo il successivo uso di qualsiasi degli altri inibitori della trascrittasi inversa. Due modelli di mutazioni di resistenza multi-farmaco, il primo caratterizzato da mutazioni nel trascrittasi inversa di HIV ai codoni 62, 75, 77, 116 e 151 e la seconda coinvolge una mutazione T69S più un paio inserto 6-base nella stessa posizione, risultato nella resistenza fenotipica a AZT, così come agli altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa approvati. Uno di questi due modelli di mutazioni conferiscono resistenza multipla agli limita severamente le opzioni terapeutiche future. Nello studio statunitense ACTGO76, Retrovir ha dimostrato di essere efficace nel ridurre il tasso di trasmissione materno-fetale del virus HIV-1 (tasso di infezione del 23% per il placebo contro l'8% per la zidovudina) se somministrato (100 mg cinque volte al giorno) per l'HIV le donne in gravidanza - positive (da settimana 14-34 di gravidanza) e loro neonati (2 mg / kg ogni 6 ore) fino a 6 settimane di età. Nella durata più breve 1998 studio Thailandia CDC, l'uso della terapia orale Retrovir solo (300 mg due volte al giorno), dalla settimana 36 di gravidanza fino al parto, anche ridotto il tasso di trasmissione materno-fetale dell'HIV (tasso di infezione del 19% per il placebo contro 9 % per zidovudina). Questi dati, ei dati provenienti da uno studio pubblicato a confronto i regimi di zidovudina per prevenire la trasmissione dell'HIV materno-fetale hanno dimostrato che brevi trattamenti materni (dalla settimana 36 di gravidanza) sono meno efficaci rispetto ai trattamenti più materne (da settimana 14-34 di gravidanza) nel riduzione della trasmissione perinatale dell'HIV. 5.2 Proprietà farmacocinetiche La zidovudina è ben assorbita dall'intestino e, a tutti i livelli di dose studiati, la biodisponibilità è stata del 60-70%. Da uno studio di bioequivalenza, media allo stato stazionario (CV%) C [ss] max, C [ss] min, e l'AUC [ss] i valori in 16 pazienti trattati con zidovudina 300 mg compresse due volte al giorno erano 8,57 (54%) microM (2,29 mcg / ml), 0,08 (96%) microM (0,02 mg / ml), e 8,39 (40%) h * microM (2.24 h * ug / ml), rispettivamente. Da studi con endovenosa Retrovir, il plasmatica terminale emivita media era di 1,1 ore, la clearance totale corporea media era 27,1 ml / min / kg e il volume apparente di distribuzione è stato di 1,6 Litri / kg. Negli adulti, i media liquido cerebrospinale / plasma rapporto di riduzione forte zidovudina da 2 a 4 ore dopo la somministrazione è risultato essere di circa 0,5. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Il significato clinico di questi risultati non è nota. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti
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