Rimonabant

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Rimonabant Rimonabant dose-dipendente riduce l'attività ACAT in Raw264.7macrophages con IC50 di 2,9 micron e isolate macrofagi peritoneali. Rimonabant inibisce ACATactivity in intatti CHO-ACAT1 e le cellule CHO-ACAT2 e in saggi cell-free con approssimativamente uguale efficienza con IC50 di 1,5 micron e 2,2 micron rispettivamente CHO-ACAT1 e CHO-ACAT2,. Coerentemente con l'inibizione di ACAT, blocca i processi di trattamento Rimonabant ACAT dipendenti in macrofagi, l'apoptosi oxysterol-indotta e la formazione di cellule schiumose indotta acetilata-LDL. [2] Rimonabant antagonizza gli effetti inibitori di agonisti dei recettori dei cannabinoidi su entrambi topo dotto deferente contrazioni e l'attività ciclasi ciclasi nelle membrane del cervello di ratto in maniera concentrazione-dipendente. [3] Rimonabant riduce in modo significativo la crescita cellulare e induce la morte cellulare delle cellule tumorali del colon-retto umane (DLD-1, Caco-2 e SW620). Rimonabant è in grado di alterare la distribuzione del ciclo cellulare in tutte le linee cellulari testate. In particolare, Rimonabant produce un G2 / M arresto del ciclo cellulare in DLD-1 le cellule senza indurre apoptosi o necrosi. [4] Rimonabant viene somministrato per via intraperitoneale o per via orale potentemente e dose-dipendente antagonizzare farmacologico classica e effectos comportamentali di agonisti dei recettori dei cannabinoidi. [3] Nel modello murino di azoxymethane indotta carcinogenesi del colon, Rimonabant è diminuito in modo significativo la formazione aberrante cripta foci (ACF), che precede il cancro del colon-retto. [4] Rimonabant (10 mg / kg di sonda gastrica) è alimentato per 2 settimane a 3 mesi di età ratti maschi obesi Zucker come un modello di tolleranza al glucosio e per 10 settimane a 6 mesi di età ratti Zucker obesi maschi come un modello della sindrome metabolica. RANTES (regolato su attivazione, cellule T normale Espresso, e secreta) e MCP-1 (monociti chemotactic proteina-1) livelli sierici sono aumentati nei pazienti obesi vs ratti Zucker magri e significativamente ridotte mediante trattamento a lungo termine con Rimonabant, che slowes aumento di peso nei ratti con sindrome metabolica. I neutrofili e monociti sono significativamente aumentate in grandi e piccoli obesi vs ratti Zucker magri e abbassato da Rimonabant. Platelet-bound fibrinogeno è significativamente migliorata in obesi vs ratti Zucker magri sia l'età, ed è ridotto di Rimonabant. Piastrine di ratti obesi sono più sensibili alla aggregazione indotta dalla trombina e adesione al fibrinogeno, che sono entrambi attenuata dalla terapia Rimonabant. [5] Efficace per indurre la riduzione del peso e miglioramenti nei fattori di rischio cardiometabolico, tuttavia è stata ritirata nel 2009 a causa del disturbo depressivo grave e ansia. Protocollo (soltanto per riferimento) Kinase Assay: [1] Radioligand Binding Assay CB1 e CB2 umana stabile trasfezione cellule HEK 293 e membrana cellulare è purificato. 0,2-8 mg della membrana purificata viene incubata con 0,75 nM [3 H] CP55,940 e Rimonabant nel tampone di incubazione (50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl 2. 1 mM EDTA, 0,3% BSA, pH 7,4). Il legame non specifico è definito in presenza di 1 micron di CP55,940. Le reazioni sono incubate per un'ora e mezza a 30 ° C in multiscreen. Le reazioni sono terminati mediante filtrazione collettore e lavati quattro volte con tampone di lavaggio ghiacciato (50mM Tris, pH 7,4, 0,25% BSA).Il radioattività associata ai filtri è misurata da TopCount. La IC50 viene determinata come concentrazione di Rimonabant necessaria per inibire il 50% del legame di [3 H] CP55,940 e calcolato mediante regressione non lineare. Eu-GTP binding assay Il saggio di legame Eu-GTP viene eseguita utilizzando il kit di legame DELFIA Eu-GTP, con modications minori come descritto nella seguente: 1-4 mg di membrana puried viene incubato con il composto di interesse e 20 nM CP55,940 nel tampone (50 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCl, 100 ug / mL saponina, 5 mM MgCl 2. 2 ug PIL, 0,5% BSA) a 30 ℃ per 60 minuti in acroplates. Dopo l'aggiunta di Eu-GTP e incubazione per 30 minuti a 30 ℃, il test viene interrotto mediante lavaggio quattro volte con tampone di lavaggio fornito nel kit. Il segnale di fluorescenza della Eu-GTP è determinato con Victor 2 MULTILABEL lettore. Il binding EC50 dei composti testati a inibire il 50% del CP55,940 stimolata Eu-GTP è determinata dalle curve dose-risposta utilizzando una regressione non lineare. Cellulare saggio: [2] Raw 264,7 cellule (2 & volte; 10 6 / pozzetto) in piastre da 12 pozzetti vengono sciacquati con PBS e terreni di coltura refed integrato con diverse quantità di Rimonabant 1 ora prima della supplementazione con 7-ketocholesterol (7KC). Tutti i pozzetti sono regolati a ricevere la stessa quantità di veicoli. Dopo 16 ore di incubazione, caspasi-3 e caspasi attività 3-come sono determinate utilizzando un substrato fluorogenico (Ac-DEVD-AFC) e uno spettrofluorometro dotato di un lettore di micropiastre. Studio sugli animali: [3] topi maschi e ratti maschi Rimonabant viene sciolto in due gocce di Tween 80, diluito in acqua distillata. 20 ml / kg (topi) e 5 ml / kg (ratti) Rimonabant viene somministrato per via intraperitoneale (30 minuti) o per via orale (1 ora) prima della i. v. iniezione di WIN55212-2. La conversione di diversi animali modello basato su BSA (valore sulla base dei dati della FDA progetto di linee guida) I clienti che hanno acquistato questo prodotto hanno acquistato anche FRAX597 è un potente inibitore ATP-competitivo del PAK gruppo I con IC50 di 8 Nm, 13 nm e 19 nM per PAK1, PAK2, e PAK3, rispettivamente. Olaparib (AZD2281, KU0059436) è un inibitore selettivo della PARP1 / 2 con IC50 di 5 Nm / 1 nM in saggi cell-free, 300 volte meno efficace contro tankyrase-1. Fase 3. Caratteristiche: Un inibitore PARP potente (attualmente in sperimentazione clinica fase avanzata). Dolutegravir (GSK1349572) è un inibitore di due-metal-binding HIV integrasi con IC50 di 2,7 nM in un test cell-free, modesta attività contro il raltegravir resistente firma mutanti Y143R, Q148K, N155H, e G140S / Q148H. Caratteristiche: Una nuova generazione e due-metal-binding inibitore dell'integrasi dell'HIV strand transfer. Nintedanib (BIBF 1120) è un inibitore dell'angiochinasi tripla potente per la VEGFR1 / 2/3. FGFR1 / 2/3 e PDGFRα / β con IC50 di 34 Nm / 13 Nm / 13 nM, 69 nM / 37 nm / 108 nm e 59 nm / 65 Nm in saggi cell-free. Fase 3. NU7441 (KU-57.788) è un inibitore della DNA-PK molto potente e selettivo con IC50 di 14 Nm e inibisce anche PI3K con IC50 di 5 micron di analisi cell-free. Bortezomib (PS-341) è un inibitore del proteasoma 20S potenti con K i di 0,6 Nm in un test cell-free. Supporto tecnico Le risposte alle domande che potete avere possono essere trovate nelle istruzioni di manipolazione inibitore. Tra gli argomenti come preparare soluzioni madre, come memorizzare inibitori, e le questioni che necessitano di particolare attenzione per i saggi cellulari e gli esperimenti sugli animali. Tel: + 1-832-582-8158 Ext: 3 Se avete altre richieste, si prega di lasciare un messaggio. * Indica un campo richiesto Cannabinoidi correlati recettore Prodotti SB225002 è un potente e selettivo antagonista CXCR2 con IC50 di 22 Nm per inibire l'interleuchina IL-8 legame CXCR2,> selettività 150 volte nel corso degli altri 7-TMR testati. Smoothened Agonist (SAG) HCl è un Smoothened (Smo) agonista del cellula-permeabile con EC50 di 3 Nm nelle cellule Shh-light2. SB-334.867 è un selettivo antagonista del recettore orexina-1 (OX1). Org 27569 è un modulatore allosterico del recettore dei cannabinoidi CB1. induce uno stato dei recettori CB1 che si caratterizza per una maggiore affinità agonista e una diminuzione inversa affinità agonista. Caratteristiche: intrappola il recettore in uno stato conformazionale distinta agonista-bound, ma non di segnalazione. AM-1241 è un selettivo dei cannabinoidi CB2 agonista del recettore con K i di 3,4 nM, esibisce selettività 82 volte nel corso del recettore CB1. GW842166X è un potente e altamente selettivo del recettore dei cannabinoidi di agonista del recettore CB2 con EC50 di 63 nM, non mostra alcuna attività significativa a recettore CB1. Fase 2. Caratteristiche: Possiede un'affinità selettiva per CB2 di CB1. BML-190 è un selettivo del recettore dei cannabinoidi CB2 agonista inverso con K i di 435 nm, con selettività di 50 volte nel corso dei recettori CB1. AM251 bloccare gli effetti inibitori degli endocannabinoidi e agonisti dei cannabinoidi sintetici sul rilascio del trasmettitore, attraverso un'azione a presinaptico cannabinoidi 1 recettori nel cervello. Caratteristiche: Un selettivo dei cannabinoidi 1 bloccante. Otenabant (CP-945.598) HCl è un antagonista potente e selettivo del recettore dei cannabinoidi CB1 con Ki di 0,7 Nm, presenta 10.000 volte maggiore selettività nei confronti dei recettori CB2 umana. Fase 1. Vismodegib (GDC-0449) è un potente, nuovo e inibitore riccio specifico con IC50 di 3 Nm e inibisce la P-gp con IC50 di 3,0 micron di un test cell-free anche. Nombre Comercial: Acomplia Acci & oacute; n Terap & eacute; Utica: Tratamiento complementario de la Obesidad. Rimonabant ES UN antagonista Selectivo de los Receptores canabinoides (CB1). Indicaciones: Adyuvante de la dieta y el ejercicio para el tratamiento de pacientes obesos (IMC & gt; 30 kg / m2), o pacientes con sobrepeso (IMC & gt; 27 kg / m2) con factores de Riesgo Asociados, racconti como diabete di tipo 2 o dislipidemia. Farmacodinamia, caracter & iacute; sticas Farmacol & oacute; gicas: El rimonabant es un antagonista del recettore del Selectivo canabinoide-1 (CB1) que los inhibe efectos Farmacol & oacute; gicos de los agonistas canabinoides tanto in vitro como in vivo. El sistema endocanabinoide es un Sistema fisiol & oacute; GICO Presente en el cerebro y en los tejidos perif & eacute; ricos (incluyendo los adipocitos) que afecta el equilibrio energ & eacute; tico, el metabolismo de la glucosa y los l & iacute; Pidos, y el peso corporeo; y en las neuronas del Sistema mesol & iacute; mbico Modula la ingesta de alimentos Altamente apetecibles ricos en az & uacute; auto o GRASAS. Resultados de Estudios cl & iacute; Nicos, manejo del peso corporeo: En totale, se incluyeron m & aacute; s de 6800 pacientes en estudios cl & iacute; Nicos de Fase 2 y Fase 3. Los pacientes incluidos en los ensayos de fase 3 siguieron Una dieta restrictiva prescripta por un nutricionista durante el ensayo y se les aconsej & oacute; aumentar su Actividad F & iacute; sica. Los pacientes dieci & iacute; un un IMC & gt; 30 kg / m2 o un IMC & gt; 27 kg / m2 con hipertensi & oacute; n y / o dislipidemia, al momento de la University incluso & oacute; n. Aproximadamente el 80% de la poblaci & oacute; n mujeres eran, 87% cauc & aacute; Sicas y 9% afroamericanas. La experiencia en pacientes mayores de 75 un & ntilde; os y en orientali / ASI & aacute; Ticos limitata fue. Farmacocin & eacute; tica Posolog & iacute; un Efectos un dversos Advertencias Precauciones Interacciones Contraindicaciones Sobredosificaci & oacute; n En tres Estudios en conducidos pacientes non DIAB & eacute; Ticos, se demostraron Reducciones media significativas riguardo a la oacute evaluaci &; n basale hasta el un & ntilde; o de Tratamiento con Rimonabant 20 mg comparado con placebo. Desde la evaluaci & oacute; n hasta basale El primer un & ntilde; o se demostr & oacute; Una p & eacute; rdida de peso promedio de 6,5 kg con Rimonabant 20 mg comparado con Una p & eacute; rdida de peso promedio de 1,6 kg con placebo (Diferencia -4,9 kg IC95% -5,3; -4,4 ; p & lt; 0,001). En un ensayo que iscriversi & oacute; Diab & eacute; Ticos tipo 2, al un & ntilde; o, se demostr & oacute; Una p & eacute; rdida de peso promedio de 5,3 kg con Rimonabant 20 mg versus Una p & eacute; rdida de 1,4 kg con placebo (Diferencia -3,9 kg IC95% -4,6; -3,3; p & lt; 0,001). La Mayor reducci & oacute; n de peso observada se obtuvo dentro de los primeros Nueve meses de Tratamiento. Rimonabant 20 mg fue efectivo para mantener la P & eacute; rdida de peso hasta los dos un & ntilde; os. La p & eacute; rdida de pesos a los dos un & ntilde; os fue de 5,1 kg en los que pacientes recibieron Rimonabant 20 mg y de 1,2 kg en los que recibieron placebo (Diferencia -3,8 kg; IC95% -4, 4; -3,3; p & lt; 0,001). El rimonabant 20 mg redujo el Riesgo de oacute recuperaci &; n de pesos. Los pacientes que recibieron Rimonabant 20 mg Durante un un & ntilde; o fueron realeatorizados para recibir Rimonabant 20 mg o placebo. Un los dos un & ntilde; os, los pacientes que continuaron con rimonabant tuvieron Una p & eacute; rdida de peso totale promedio de 7,5 kg Durante los 2 a & ntilde; os, Mientras que los pacientes realeatorizados en el grupo placebo durante el segundo un & ntilde; o tuvieron una p & eacute; rdida de peso totale promedio de 3,1 kg Durante los 2 a & ntilde; os. Un los dos un & ntilde; os, La Diferencia en la p & eacute; rdida de peso totale entre Rimonabant y fue de placebo -4,2 kg (IC 95% -5,0; -3,4; p & lt; 0,001). El tratamiento con rimonabant se asoci & oacute; con reducciones significativas de la circunferencia de la cintura, conocido indicador de la Grasa intra-addominale. Los efectos sobre el peso corporale ser parecieron Consistentes entre hombres y mujeres. Debido al escaso n & uacute; mero de pacientes, no se obtuvieron Conclusiones con riguardo a los efectos en pacientes mayores de 75 un & ntilde; os o en pacientes asi & aacute; Ticos / orientali. Manejo Del Peso y factores de Riesgo adicionales: En los Estudios en no Diab & eacute; Ticos que incluyeron Una poblaci & oacute; n mixta de sujetos con / sin dislipemia (tratada), se osservati & oacute; un Aumento di HDL-C y una disminuci & oacute; n de los triglic & eacute; Ridos (al un & ntilde; o). Se observ & oacute; un Aumento promedio de HDL-C del 16,4% con Rimonabant 20 mg (HDL-c basale 1,24 mmol / l) comparado con un Aumento del 8,9% con placebo (HDL-c basale 1,21 mmol / l ). La Diferencia fue estad & iacute; sticamente significativa (Diferencia 7,9% IC95% 6,6%; 9,2%; p & lt; 0,001). Se observ & oacute; disminuci & oacute Una; n promedio de los triglic & eacute; Ridos del 6,9% con Rimonabant 20 mg (basales TG 1,62 mmol / l) comparado con un Aumento del 5,8% con placebo (TG basales 1,65 mmol / l) . La Diferencia fue estad & iacute; sticamente significativa (-13,3% Diferencia IC95% -16,5%; -10,2%; p & lt; 0,001). Se estima que aproximadamente la mitad de las mejor & iacute; come observadas en HDL-C y triglic & eacute; Ridos en los que pacientes recibieron rimonabant 20 mg fueron Superiores a las esperadas para la P & eacute; rdida de pesos Solamente. En generale, Rimonabant 20 mg Tuvo efectos significativos sobre los niveles de colesterolo totale o LDL-c. En el estudio en pacientes Diab & eacute; Ticos tipo 2 con sobrepeso u Obesidad tratados con metformina o sulfonilureas se observ & oacute; Una mejor & iacute; un de la HbA1c. El cambio absoluto en la HbA1c al un & ntilde; o fue de -0,6 con rimonabant 20 mg (basale de 7,2%) y +0,1 con placebo (basale de 7,3%). Las diferencias fueron estad & iacute; sticamente significativas (diferencia de -0,7%, IC95% -0,80; -0,5; p & lt; 0,001). Los cambios de HDL-C y TG en esta poblaci & oacute; n fueron Similares a los de la oacute poblaci &; n non Diab & eacute; tica. Se estima que aproximadamente la mitad de las mejor & iacute; come de la HbA1c en los pacientes tratados con Rimonabant 20 mg fue superiore a la esperada para la P & eacute; rdida de pesos Solamente. Farmacocin & eacute; tica: La farmacocin & eacute; tica de rimonabant es bastante proporcional a la dosis hasta alrededor de los 20 mg. El ABC (& aacute; REA bajo la curva) aument & oacute; menos que en proporci & oacute; n con dosis Superiores a los 20 mg. Absorci & oacute; n: El rimonabant manifiesta Una alta permeabilidad in vitro y no es un sustrato de la glicoprote & iacute; nd P. No se determin & oacute; La biodisponibilidad absoluta de rimonabant. Despu & eacute; s de administrar dosis diarias m & uacute; ltiples de 20 mg una sujetos sanos en ayunas, se logran concentraciones plasma & aacute; Ticas m & aacute; ximas de rimonabant aproximadamente a las 2 horas, con niveles plasma & aacute; Ticos en estado de equilibrio estacionario alcanzados aproximadamente dentro de Los 13 d & iacute; come (Cmax = 196 28,1 ng / ml; Cvalle = 91,6 14,1 ng / ml; ABC 0-24 = 2960 268 ng. h / ml). La exposici & oacute; n un rimonabant en el estado de equilibrio estacionario es 3,3 veces superiore a la observada luego de la primera dosis. El un & aacute; Lisis farmacocin & eacute; tico poblacional demostr & oacute; Menores fluctuaciones de la concentraci & oacute; n plasma & aacute; Tica pico-valle pero no mostr & oacute; diferencias en el ABC en el estado de equilibrio estacionario con la ganancia de pesos. Mientras se incrementa el peso de 65 a 200 kg, se espera que la Cmax descienda un 24% y la Cvalle aumente un 5%. El tiempo al estado de equilibrio estacionario es sindaco en pacientes obesos (25 d & iacute; come) debido al sindaco volumen de distribuci & oacute; n de estos pacientes. El un & aacute; Lisis farmacocin & eacute; tico poblacional mostr & oacute; que la farmacocin & eacute; tica de rimonabant es en simile sujetos sanos No fumatori y pacientes fumadores. Efecto de los alimentos: La administraci & oacute; n de rimonabant un sujetos sanos en ayunas o con Una comida rica en GRASAS demostr & oacute; que la Cmax y el ABC aumentaron 67% a 48% respectivamente, condiciones Bajo Alimentarias. En los Estudios cl & iacute; Nicos SE Tom & oacute; Rimonabant 20 mg Durante la ma & ntilde; ana, generalmente antes del de desayuno. Distribuci & oacute; n: La uni & oacute; n de rimonabant una prote & iacute; nas plasma & aacute; Ticas Humanas in vitro es elevada (& gt; 99,9%) y no con saturabile un amplio rango de concentraci & oacute; n. El volumen de distribuci & oacute; n perif & eacute; rico aparente de rimonabant parece estar relacionado con el peso corporeo, ya que los pacientes obesos tienen un sindaco volumen de distribuci & oacute; n que los sujetos con peso normale. Biotransformaci & oacute; n: El rimonabant es metabolizado in vitro tanto por la v & iacute, una del CYP3A como por la de la amidohidrolasa (predominantemente HEP & aacute; tica). Los metabolitos circulantes non contribuyen a su Actividad Farmacol & oacute; GICA. Eliminaci & oacute; n: El rimonabant es eliminado principalmente por el metabolismo y la posteriore excreci & oacute; n biliare de los metabolitos. S & oacute; lo el 3% aproximadamente de la dosis de rimonabant se elimina en la orina, Mientras que aproximadamente el 86% de la dosis es excretada en las heces como F & aacute; rmaco inalterado o como metabolitos. En los pacientes obesos, la vida dei media de eliminaci & oacute; n es sindaco (alrededor de 16 D & iacute, come) que en los pacientes non obesos (alrededor de 9 d & iacute; come) debido al sindaco volumen de distribuci & oacute; n. B.1. Poblaciones especiales: B.1.1. Raza. En Estudios con dosis & uacute; repetidas Nicas y, la Cmax y el ABC de rimonabant fueron similares en sujetos sanos Japoneses y cauc & aacute; SICOS, Mientras que la vida supporto de eliminaci & oacute; n FUE menor en los sujetos Japoneses (3-4 d & iacute; come ) en comparaci & oacute; n Con Los sujetos cauc & aacute; SICOS (alrededor de 9 d & iacute; come). La Diferencia en la vida dei media se Debi & oacute; a las diferencias en el volumen de oacute distribuci &; n perif & eacute; rico como consecuencia Del menor Peso de los pacientes Japoneses. Los pacientes de raza negra pueden tener Una Cmax hasta un 31% Menor y un ABC hasta un 43% menor que los pacientes de otras Razas. B.1.2. Sexo: La farmacocin & eacute; tica de rimonabant es en simile mujeres y hombres. B.1.3. Pacientes de edad Avanzada. Los pacientes Ancianos tienen Una exposici & oacute; n levemente sindaco que los pacientes j & oacute; Venes. Basado en un un & aacute; Lisis farmacocin & eacute; tico poblacional (Rango de edad 18-81 un & ntilde; os), se calcoli que un paciente de 75 un & ntilde; os tiene una Cmax 21% sindaco y un ABC il 27% sindaco que un paciente de 40 un & ntilde ; os. B.1.4. Pacientes con insuficiencia HEP & aacute; tica. El deterioro HEP & aacute; tico leve non altera la exposici & oacute; n un rimonabant. No existen datos para suficientes sacar Conclusiones en cuanto a la farmacocin & eacute; tica en deterioro HEP & aacute; tico moderado. No se evaluaron pacientes con deterioro HEP & aacute; tico severo. B.1.5. Pacientes con insuficiencia renale: No se estudi & oacute; espec & iacute; ficamente el efecto de la oacute funci &; n renale sobre la farmacocin & eacute; tica de rimonabant. Seg & uacute; n los datos de estudios farmacocin & eacute; Ticos poblacionales, el deterioro renale leve y moderado no parece afectar la farmacocin & eacute; tica de rimonabant. Datos limitados sugieren Una sindaco exposici & oacute; n en los pacientes con deterioro renale moderado (Aumento del 40% en el ABC). No existen datos en deterioro renale severo. Datos precl & iacute; Nicos de seguridad: Las siguientes fueron reacciones adversas non observadas en estudios cl & iacute; Nicos pero s & iacute; en animales con niveles de exposici & oacute; n Similares un niveles de exposici & oacute los; n cl & iacute; nica y con Una posible relevancia para su uso cl & iacute; nico: En roedores y Macacos se observaron convulsiones espor & aacute; dicamente. No se observaron convulsiones en perros Durante un estudio de 3 meses. En algunos, pero no en todos los casos, el inicio de las convulsiones Pareci & oacute; estar asociado con el estr & eacute; s del procedimiento, como la manipulaci & oacute; n de los animales. Se sala & oacute; Actividad proconvulsivante del rimonabant en uno de dos Estudios de seguridad Farmacol & oacute; gica. No se observaron efectos adversos del rimonabant sobre los patrones EEG en ratas. En Estudios en roedores se observ & oacute; Una sindaco incidencia y / o severidad de Signos cl & iacute; Nicos sugestivos de una sindaco hiperestesia T & aacute; CTIL. No se descarta el efecto directo de rimonabant. En Estudios un largo plazo en ratas se observ & oacute; esteatosis HEP & aacute; tica y un Incremento de necrosi centrolobulillar dependiente de la dosis. No se descarta el efecto directo de rimonabant. En Estudios est & aacute; Ndar de Fertilidad en Ratas hembras (medicadas Durante 2 semanas antes del apareamiento), hubo Una periodicidad del estro anormal y una reducci & oacute; n del l & uacute Cuerpo; teo y del & iacute; ndice de Fertilidad con dosis de rimonabant que indujeron toxicidad materna (30 y 60 mg / kg / d & iacute; a). No se observaron efectos adversos sobre la Fertilidad o la periodicidad del estro posteriore un un tratamiento de sindaco duraci & oacute; n antes del apareamiento (9 semanas) que posibilit & oacute; La recuperaci & oacute; n del efecto Inicial de rimonabant. En cuanto a los par & aacute; metros reproductivos, no se observaron diferencias entre los animales tratados y los Controlli con 30 mg / kg, observ & aacute; ndose a & uacute; n con 60 mg / kg (menor n & uacute; mero de cuerpos l & uacute; TEOS, Implantes, Fetos totales y fertili). Se observaron malformaciones espor & aacute; dicas (anencefalia, microftalmia, ensanchamiento de los ventr & iacute; culos cérébrales y onfalocele) en Estudios de toxicidad embriofetal en conejos truffa dosis resultantes it Exposiciones comparabili con las Exposiciones cl & iacute; nicas. Aunque se observ & oacute; toxicidad materna con estas dosis, no puede excluirse la relaci & oacute; n con el tratamiento. No se observaron malformaciones Relacionadas con el tratamiento en ratas. Se evaluaron los efectos de rimonabant en el Desarrollo y pre post-natale en ratas con dosis de hasta 10 mg / kg / d & iacute; a. En el Periodo pre-destete hubo un Incremento de la mortalidad de los cachorros relacionado con el tratamiento. El Incremento de la mortalidad de los cachorros puede atribuirse al Fracaso del amamantamiento materna, a la ingesti & oacute; n de rimonabant en la leche y / OA la inhibici & oacute; n del reflejo de Succi & oacute; n que, de acuerdo a lo informado en la literatura, it ratones reci & eacute; n nacidos SE Inicia por SE & ntilde; birre endocannabinoides una trav & eacute; s de-ricettori CB1. En la literatura reportes fieno sobre la distribuci & oacute; n espacial y la densidad de los Receptores CB1 en los cambios cérébrales durante el Desarrollo (tanto it roedores como en humanos). Se desconoce la importancia potencial de este hecho con la administraci & oacute; n de un antagonista di CB1. En el estudio de Desarrollo pre y postnatale en Ratas, la exposici & oacute; nd rimonabant in & uacute; tero ya trav & eacute; s de la lactancia non produjo alteraciones sobre el aprendizaje o la memoria, pero se observaron efectos ambiguos sobre la actividad motora y la respuesta al Sobresalto auditivo en los cachorros como resultado de la exposici & oacute; na rimonabant. Posolog & iacute, un y Formas de Administraci & oacute; n. En adultos, la dosis recomendada es de un comprimido de 20 mg por d & iacute; un tomado en la ma & ntilde; ana antes del desayuno. El tratamiento debe ser introducido con Una dieta levemente reducida en Calor & iacute; come. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de rimonabant m & aacute; s tutto & aacute; de los 2 a & ntilde; os. Efectos Adversos. Se ha evaluado la seguridad de Rimonabant 20 mg en aproximadamente 2500 pacientes, enrolados en Estudios que evaluaron los efectos Metab & oacute; Licos y la P & eacute; rdida de peso en pacientes con sobrepeso u obesos y en, aproximadamente, 3800 pacientes truffa otras indicaciones. En Estudios controlados con placebo la tasa de discontinuaci & oacute; n debido un reacciones adversas fue del 15,7% para los que pacientes recibieron rimonabant. Las reacciones adversas m & aacute; s comunes que en resultaron discontinuaci & oacute; n fueron: n & aacute; useas, alteraciones del Estado de & aacute; nimo con s & iacute; ntomas depresivos, trastornos depresivos, ansiedad y mareos. Se reportaron trastornos depresivos con el uso de rimonabant 20 mg en el 3,2% de los pacientes obesos o truffa sobrepeso truffa factores de Riesgo asociados. Generalmente, fueron leves o moderados en cuanto a su severidad y todos los casos se recuperaron luego del tratamiento correctivo o de la oacute discontinuaci &; n de rimonabant y no mostraron caracter & iacute; sticas distintivas en comparaci & oacute; n con los casos riportati en controllo Grupos los. La Tabla siguiente muestra todas las reacciones adversas Emergentes del tratamiento en cuatro estudios controlados con placebo, en pacientes tratados para lograr la disminuci & oacute; n de pesos y trastornos Metab & oacute; Licos relacionados cuando sus Incidencias superaron de forma estad & iacute; sticamente significativa la tasa correspondiente al placebo (para los eventos ≥ 1%) o cuando se consideraron cl & iacute; relevantes nicamente (para los Eventos & lt; 1%). Clasificaci & oacute; n de los efectos indeseables seg & uacute; n la frecuencia esperada: Frecuentes Muy (≥ 10%); Frecuentes (≥1, & lt; 10%); Frecuentes Poco (≥ 0,1, & lt; 1%); raros (≥0.01, & lt; 0,1%); raros muy (& lt; 0,01%). En Estudios cl & iacute; Nicos para otras indicaciones se reportaron frecuentemente las siguientes reacciones adversas adicionales: - infecciones e infestaciones: sinusite - trastornos del metabolismo y nutrici & oacute; n: disminuci & oacute; n del apetito, anoressia - trastornos del Sistema nervioso: trastornos de la atenci & oacute; n - trastornos gastrointestinales: Boca Seca, Malestar g & aacute; strico. Eventos adversos de laboratorio: Rimonabant non ha demostrado alterar Las pruebas de laboratorio. Advertencias: Rimonabant se metaboliza en el h & iacute; Gado, por lo tanto se aconseja oacute precauci &; n en pacientes con deterioro HEP & aacute; tico moderado. No se estudi & oacute; La farmacocin & eacute; tica ni la seguridad de rimonabant en pacientes con deterioro HEP & aacute; tico severo; su uso, en estos pacientes, no se recomienda. Existen datos limitados en pacientes con deterioro renale moderado y no existen datos en pacientes con deterioro severo renale. Rimonabant non debe utilizarse en pacientes con deterioro Severo renale (v & eacute; ase Poblaciones especiales y farmacocin & eacute; tica). La eficacia y seguridad de rimonabant en pacientes mayores de 75 un & ntilde; os de edad no ha sido suficientemente establecida. Rimonabant debe utilizarse con precauci & oacute; n en esta poblaci & oacute; n (ver farmacocin & eacute; tica). No se estudi & oacute; rimonabant en pacientes tratados por Epilepsia. En los ensayos cl & iacute; Nicos no se observaron diferencias en la incidencia de convulsiones en pacientes que recibieron rimonabant o placebo. Sin embargo, debe Rimonabant utilizarse con precauci & oacute; n en estos pacientes, ver datos pre-cl & iacute; Nicos. El efecto cl & iacute; nico (p & eacute; rdida de peso) di rimonabant en paciente de raza negra fue menor que en cauc & aacute; SICOS. Esto PODR & iacute, un ser causado por una depuraci & oacute; n sindaco de rimonabant que en los cauc & aacute; SICOS, resultando en una menor exposici & oacute; n (ver farmacocin & eacute; tica). Rimonabant debe utilizarse con precauci & oacute; n en combinaci & oacute; n con inhibidores potentes de la CYP3A4 (. Por EJ ketoconazol, itraconazolo, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona) (ver Interacciones). Como los comprimidos de Rimonabant contienen lactosa, pacientes con trastornos hereditarios raros de Intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorci & oacute; n de glucosa-galactosa, senza Deben tomar este medicamento. Debe instruirse a los pacientes sobre senza aumentar su dosis de Rimonabant. La Obesidad es un trastorno que puede estar asociado con depresi & oacute; n u otras alteraciones psiqui & aacute; Tricas. Se han informado trastornos depresivos en pacientes que tomaron Rimonabant 20 mg (ver reacciones adversas). No debe comenzarse el tratamiento con rimonabant en pacientes con enfermedades psiqui & aacute; Tricas serias non controladas como la depresi & oacute; n sindaco. Primero debe iniciarse el tratamiento adecuado de esta condici & oacute; n y el tratamiento con rimonabant y considerar el tratamiento con rimonabant una vez que la enfermedad psiqui & aacute; trica est & eacute; controlada. Como existen datos limitados en cuanto a pacientes que reciben medicaci & oacute; n antidepresiva Combinada con rimonabant, su uso no se recomienda en estos pacientes. Los pacientes que tuvieron Eventos cardiovasculares (infarto miocardio de, enfermedad cerebrovascolare, etc.) en los 6 meses previos fueron Excluidos de los estudios con rimonabant. Precauciones: Embarazo: No existen Estudios apropiados ni bien en controlados Embarazadas. Los datos en animales nessun figlio concluyentes pero sugieren posibles efectos delet & eacute; REOs sobre el desarrollo embrionario / fetale (ver datos pre-cl & iacute; Nicos). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por lo tanto, no se recomienda su uso durante el embarazo. Las pacientes Deben informar a su m & eacute; DICO SI SE embarazan durante el tratamiento con Rimonabant. Lactancia: El rimonabant ha sido detectado en la leche de ratas en lactancia y puede inhibir el reflejo de Succi & oacute; n. Se desconoce si el rimonabant es excretado en la leche humana. Rimonabant est & aacute; contraindicado Durante la lactancia (ver contraindicaiones). Efectos sobre la capacidaad de conducir y utilizar MAQUINARIAS: No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar m & aacute; Quinas. Investigaciones cognitivas en Estudios de farmacolog & iacute, una cl & iacute; nica demostraron que el rimonabant carece de efectos cognitivos o sedativos significativos. Interacciones medicamentosas: El Rimonabant es metabolizado in vitro tanto por la v & iacute, una de la CYP3A como por la de la amidohidrolasa (predominantemente HEP & aacute; tica). La administraci & oacute; n concomitante de inhibidores de la CYP3A4 conducano una Una sindaco exposici & oacute; n un rimonabant. Se espera que la administraci & oacute; n concomitante de inductores de la CYP3A4 reduzca la exposici & oacute; n un rimonabant. Efectos potenciales de otros medicamentos sobre rimonabant: La administraci & oacute; n concomitante de ketoconazol (un Potente inhibidor de la CYP3A4) aument & oacute; EL ABC de rimonabant un 104% (intervalo de confianza 95%: 40% - 197%). Se Espera Incremento un simile en su acci & oacute; n con otros inhibidores potentes del CYP3A4. Se recomienda precauci & oacute; n durante el uso concomitante de Rimonabant con inhibidores potentes del CYP3A4 (. Por EJ ketoconazol, itraconazolo, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona). Lactancia. Sobredosificaci & oacute; n.