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Viagra 25mg, 50mg, 100mg * Riferito solo durante la sorveglianza post-marketing ** distorsioni visiva del colore: Chloropsia, cromatopsia, cianopsia, Erythropsia e Xantopsia *** disturbi Lacrimazione: secchezza oculare, disturbo lacrimale e Aumento della lacrimazione Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso il sistema di Yellow Card a www. mhra. gov. uk/yellowcard Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse via HPRA farmacovigilanza, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Sito web: www. hpra. ie; E-mail: medsafety@hpra. ie. Negli studi a dosaggio volontari singoli di dosi fino a 800 mg, le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate con dosi più basse, ma i tassi di incidenza e la gravità sono stati aumentati. Dosi di 200 mg non ha portato a una maggiore efficacia, ma l'incidenza di reazioni avverse (mal di testa, vertigini, dispepsia, congestione nasale, disturbi della vista) è stato aumentato. In caso di sovradosaggio, misure standard di supporto devono essere adottate le necessarie. La dialisi renale non accelera la clearance come il sildenafil è altamente legato alle proteine plasmatiche e non viene eliminato nelle urine. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Urologici; Farmaci impiegati per la disfunzione erettile. Codice ATC: G04B E03. Meccanismo di azione Sildenafil è una terapia orale per la disfunzione erettile. In condizioni normali, cioè con la stimolazione sessuale, esso ripristina la funzione erettile compromessa, aumentando il flusso di sangue al pene. Il meccanismo fisiologico responsabile per l'erezione del pene comporta il rilascio di ossido nitrico (NO) nel corpo cavernoso durante la stimolazione sessuale. L'ossido nitrico poi attiva l'enzima guanilato ciclasi, che si traduce in un aumento dei livelli di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), che produce il rilassamento della muscolatura liscia del corpo cavernoso e consentendo l'afflusso di sangue. Sildenafil è un inibitore potente e selettivo della fosfodiesterasi cGMP specifico tipo 5 (PDE5) nei corpi cavernosi, dove PDE5 è responsabile della degradazione di cGMP. Sildenafil ha un sito periferico di azione sulle erezioni. Sildenafil non ha alcun effetto rilassante diretto sul corpo cavernoso isolato dall'uomo, ma potenzia notevolmente l'effetto rilassante del NO su questo tessuto. Quando la via NO / cGMP è attivato, come avviene con la stimolazione sessuale, l'inibizione della PDE5 da risultati sildenafil in un aumento dei livelli corpi cavernosi di cGMP. Quindi la stimolazione sessuale è necessaria per il sildenafil per produrre i suoi benefici effetti farmacologici previsti. Studi in vitro hanno dimostrato che il sildenafil è selettiva per la PDE5, che è coinvolto nel processo di erezione. Il suo effetto è più potente sulla PDE5 che sulle altre fosfodiesterasi note. C'è una selettività 10 volte nel corso PDE6 che è coinvolto nella via fototrasduzione nella retina. A dosi massime consigliate, c'è una selettività 80 volte superiore PDE1, e oltre 700 volte rispetto PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. In particolare, la selettività del sildenafil superiore a 4.000 volte per PDE5 sopra PDE3, la fosfodiesterasi cAMP specifico isoforma coinvolto nel controllo della contrattilità cardiaca. Efficacia e sicurezza clinica Due studi clinici sono stati specificamente progettati per valutare la finestra di tempo dopo la somministrazione durante il quale il sildenafil potrebbe produrre un'erezione in risposta alla stimolazione sessuale. In uno studio pletismografia peniena (RigiScan) dei pazienti a digiuno, il tempo mediano di insorgenza per coloro che hanno ottenuto erezioni del 60% la rigidità (sufficiente per un rapporto sessuale) è stato di 25 minuti (range 12-37 minuti) su sildenafil. In uno studio RigiScan, il sildenafil è stato ancora in grado di produrre un'erezione in risposta alla stimolazione sessuale 4-5 ore dopo la somministrazione. Il sildenafil causa riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna che, nella maggior parte dei casi, non si traduce in sintomi clinici. I media delle massime riduzioni in posizione supina pressione arteriosa sistolica seguenti 100 mg somministrazione orale di sildenafil è stata di 8.4 mmHg. Il cambiamento corrispondente in posizione supina pressione sanguigna diastolica era di 5,5 mmHg. Queste riduzioni della pressione sanguigna sono coerenti con gli effetti vasodilatatori del sildenafil, probabilmente a causa di un aumento dei livelli di cGMP nella muscolatura liscia vascolare. Singole dosi orali di sildenafil fino a 100 mg in volontari sani non ha prodotto effetti clinicamente rilevanti sulla ECG. In uno studio sugli effetti emodinamici di una singola dose orale di 100 mg di sildenafil in 14 pazienti con malattia grave coronarica (CAD) (& gt; 70% di stenosi di almeno un'arteria coronarica), il riposo sistolica e pressione diastolica diminuiti del 7% e 6%, rispettivamente, rispetto al basale. Media polmonare pressione sistolica è diminuita del 9%. Sildenafil non ha mostrato alcun effetto sulla gittata cardiaca, e non ha compromesso il flusso di sangue attraverso le arterie coronariche stenotiche. Un doppio cieco, da sforzo controllato con placebo ha valutato 144 pazienti con disfunzione erettile e angina cronica stabile che ha ricevuto regolarmente farmaci anti-anginosi (tranne nitrati). I risultati hanno dimostrato differenze clinicamente rilevanti tra sildenafil e placebo nel tempo per limitare l'angina. differenze lievi e transitorie della percezione cromatica (blu / verde) sono state rilevate in alcuni soggetti utilizzando il test 100 tonalità di Farnsworth-Munsell a 1 ora dopo una dose da 100 mg, senza effetti evidenti dopo 2 ore dalla somministrazione. Il meccanismo ipotizzato per questo cambiamento nella percezione dei colori è legato alla inibizione della PDE6, che è coinvolto nella cascata fototrasduzione della retina. Sildenafil non ha alcun effetto sulla acuità visiva o sensibilità al contrasto. In una piccola dimensione studio controllato con placebo di pazienti con documentata precoce degenerazione maculare legata all'età (n = 9), sildenafil (singola dose, 100 mg) non ha evidenziato variazioni significative nei test della vista (acuità visiva, griglia di Amsler, la discriminazione di colore semaforo simulata, Humphrey perimetro e fotostress). Non vi è stato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi o la morfologia dopo singole dosi orali di 100 mg di sildenafil in volontari sani (vedere paragrafo 4.6). Ulteriori informazioni sugli studi clinici Negli studi clinici il sildenafil è stato somministrato ad oltre 8000 pazienti di età compresa tra 19-87. erano rappresentati i seguenti gruppi di pazienti: anziani (19,9%), pazienti con ipertensione (30,9%), diabete mellito (20,3%), cardiopatia ischemica (5,8%), iperlipidemia (19,8%), lesioni del midollo spinale (0,6%), depressione (5,2%), la resezione transuretrale della prostata (3,7%), prostatectomia radicale (3,3%). I seguenti gruppi non erano ben rappresentati o esclusi dagli studi clinici: pazienti con chirurgia pelvica, pazienti post-radioterapia, pazienti con insufficienza renale o epatica e pazienti con determinate condizioni cardiovascolari (vedere paragrafo 4.3). Negli studi a dosaggio fisso, le proporzioni di pazienti che hanno riportato che il trattamento miglioramento è stata del 62% (25 mg), 74% (50 mg) e il 82% (100 mg), rispetto al 25% del placebo. In studi clinici controllati, la percentuale di interruzione per il sildenafil è stata bassa e simile al placebo. In tutti gli studi, la percentuale di pazienti che hanno riportato un miglioramento sul sildenafil è stata la seguente: disfunzione erettile psicogena (84%), la disfunzione mista erettile (77%), organico disfunzione erettile (68%), anziani (67%), diabete mellito (59 %), cardiopatia ischemica (69%), ipertensione (68%), TURP (61%), prostatectomia radicale (43%), lesioni del midollo spinale (83%), depressione (75%). La sicurezza e l'efficacia del sildenafil si è mantenuta negli studi a lungo termine. L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con il Viagra in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della disfunzione erettile. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Sildenafil viene assorbito rapidamente. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 30 a 120 minuti (mediana 60 minuti) dalla somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità orale media assoluta è del 41% (range 25-63%). Dopo somministrazione orale di sildenafil e aumento max C in proporzione con la dose nel range di dosaggio raccomandato (25-100 mg). Quando il sildenafil viene assunto con il cibo, il tasso di assorbimento si riduce con un ritardo medio nel Tmax di 60 minuti ed una riduzione media della C max del 29%. Il volume medio di distribuzione all'equilibrio (V d) per sildenafil è di 105 l, che indica la distribuzione nei tessuti. Dopo una singola dose orale di 100 mg, la concentrazione plasmatica massima media di sildenafil è di circa 440 ng / ml (CV 40%). Dal momento che il sildenafil (ed il suo principale metabolita in circolo N-desmetil) è del 96% legato alle proteine plasmatiche, il risultato è la concentrazione plasmatica massima media del sildenafil libero di 18 ng / mL (38 Nm). Il legame proteico è indipendente dalle concentrazioni totali del farmaco. In volontari sani che hanno ricevuto sildenafil (100 mg in dose singola), a meno di 0,0002% (media 188 ng) della dose somministrata era presente in liquido seminale 90 minuti dopo la somministrazione. Il sildenafil viene prevalentemente dal CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria) isoenzimi microsomiali epatici. I metabolita principale deriva dalla N-demetilazione del sildenafil. Questo metabolita ha un profilo di selettività fosfodiesterasi simile a quello del sildenafil ed una potenza in vitro per la PDE5 circa il 50% di quella del farmaco originario. Le concentrazioni plasmatiche di questo metabolita sono circa il 40% di quelle osservate per il sildenafil. Il metabolita N-desmetil viene ulteriormente metabolizzato, con un'emivita terminale di circa 4 ore. La clearance corporea totale del sildenafil è di 41 l / h con una risultante emivita terminale è di 3-5 ore. Dopo somministrazione orale o endovenosa il sildenafil viene eliminato sotto forma di metaboliti principalmente nelle feci (circa l'80% della dose orale somministrata) ed in misura minore nelle urine (circa il 13% della dose orale somministrata). Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti Nei volontari sani anziani (65 anni o più) avevano una riduzione nella clearance del sildenafil, con concentrazioni plasmatiche di circa il 90% più alte di sildenafil e del metabolita attivo N-desmetil rispetto a quelli osservati nei volontari sani più giovani (18-45 anni). A causa delle differenze età-di legame alle proteine plasmatiche, il corrispondente incremento nelle concentrazioni plasmatiche del sildenafil libero è stato di circa il 40%. Nei volontari con lieve o moderata insufficienza renale (clearance della creatinina = 30-80 ml / min), la farmacocinetica di sildenafil non è stata modificata dopo aver ricevuto una singola dose orale di 50 mg. La massima AUC e C del metabolita N-desmetil aumentato fino al 126% e fino al 73%, rispettivamente, rispetto ai volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione renale. Tuttavia, a causa della forte variabilità inter-soggetto, queste differenze non erano statisticamente significative. Nei volontari con grave compromissione renale (clearance della creatinina & lt; 30 ml / min), la clearance del sildenafil è stata ridotta, con conseguenti incrementi medi della AUC e Cmax del 100% e 88%, rispettivamente, rispetto ai volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione renale. Inoltre, N-desmetil metabolita AUC e Cmax erano significativamente aumentate del 200% e del 79% rispettivamente. Nei volontari con lieve a moderata la cirrosi epatica (Child-Pugh A e B) della clearance del sildenafil è stato ridotto, con conseguente aumento della AUC (84%) e della C max (47%) rispetto ai volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione epatica. La farmacocinetica del sildenafil in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa non è stata studiata. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, e tossicità riproduttiva e dello sviluppo. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE Pfizer Limited
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